Krebs heilen aus eigener Kraft?
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Körper & Psyche

Krebs heilen aus eigener Kraft?

Tori Lee war gerade in den Kindergarten gekommen, als 2008 bei ihr akute lymphatische Leukämie (ALL) diagnostiziert wurde, eine aggressive Form von Blutkrebs.

Ausgabe: September 2018 Autor: Peter Jaret

Meistens können Kinder mit Chemotherapie geheilt werden – Tori leider nicht. Das aufgeweckte kleine Mädchen (Foto oben) bekam diese Therapie zwei Jahre lang, sprach aber nicht darauf an. Ihre Mutter Dana Lee berichtet: „Es folgten eine noch stärkere Chemotherapie und Bestrahlung.“ Doch der Krebs verschwand nicht. Schliesslich brachten ihre Eltern Tori in das Kinderkrankenhaus von Philadelphia (CHOP), um sie auf eine Knochenmarktransplantation vorbereiten zu lassen – ein riskantes Verfahren.

Die Ärzte erklärten, dass sie ausserdem T-Zellen von Tori entnehmen würden. Wäre sie für die Transplantation zu schwach, könnte sie eventuell an einer laufenden Studie für eine vielversprechende Behandlung teilnehmen: die sogenannte CAR-T-Zelltherapie. Bei dieser werden körpereigene Immunzellen eines Patienten genetisch umprogrammiert, sodass sie Krebszellen töten. Mithilfe dieser Therapie war es einige Monate zuvor gelungen, die kleine Emily Whitehead von derselben Leukämieform zu heilen. Den Lees fiel die Entscheidung nicht leicht, da nach Emily mehrere Kinder bei dieser Behandlung gestorben waren. „Wir haben uns entschlossen, Tori teilnehmen zu lassen. Wir glaubten, die Überlebenschance sei besser als mit einer Knochenmark-transplantation“, so Dana Lee.

Im April 2013 ging es los: Ärzte injizierten Tori ihre eigenen, modifizierten T-Zellen. Bereits sechs Wochen später befand sich der Krebs in Remission. Fünf Jahre danach ist Tori, die am 25. September ihren 15. Geburtstag feiert, immer noch krebsfrei. Nachdem 50 weitere Patienten der Studie ebenfalls in Remission gingen, wurde die Gentherapie Kymriah im August 2017 von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassen. Kinder und junge Erwachsene bis zum 25. Lebensjahr, deren Krebs nicht auf die üblichen Behandlungen anspricht, erhalten Kymriah.

Hoffnung wenn sonst nichts mehr hilft?

In den 1980er-Jahren entnahm ein Team unter Leitung von Dr. Rosenberg erstmals T-Zellen von Krebspatienten. Die Zellen wurden im Labor vervielfältigt und den Patienten anschliessend wieder injiziert. So erhielt das körpereigene Abwehrsystem einen Energieschub im Kampf gegen den Krebs. In einer ersten Studie schrumpften die Tumore bei elf der 25 Patienten um mindestens die Hälfte. Obwohl ein Patient mit bösartigen Melanomen sogar vollständig geheilt wurde, konnte die Behandlung in den meisten Fällen den Krebs nicht besiegen.

Forscher entwickelten die Therapie weiter.

Zelig Eshhar, Immunologe am Weizmann-Institut für Wissenschaft in Israel, war davon überzeugt, die T-Zellen würden mithilfe eines neu entwickelten Gentherapieverfahrens den Krebs besser bekämpfen. Er veränderte T-Zellen so, dass sie eine Aminosäuresequenz namens chimäre Antigenrezeptoren (CAR) erhielten. Die mit CAR ausgestatteten T-Zellen (CAR-T) suchen nach kanzerösen Zellen. Finden sie solche, heften sich die Rezeptoren daran. Dieser Vorgang löst eine Immunreaktion aus, und die T-Zellen vermehren sich massenhaft, um Krebszellen zu töten. „Das Neue an der CAR-T-Zelltherapie ist: Es sind lebende Zellen. Nachdem man sie dem Patienten injiziert hat, können aus einer einzigen CAR-T-Zelle 10 000 krebsbekämpfende Zellen werden“, erklärt Dr. David Porter, Onkologe an der University of Pennsylvania, USA.

Medikamente scheidet der Körper aus, deshalb müssen sie wiederholt verabreicht werden. „CAR-T-Zellen hingegen verbleiben im Blutkreislauf, zum Teil über Jahre“, erläutert Dr. Porter. So lange können sie weitere Krebszellen aufspüren und vernichten. Das erklärt wohl eines der vielversprechendsten Resultate der CAR-T-Zelltherapie: Zwei Drittel der 52 Patienten, die auf Kymriah angesprochen haben, zeigten nach einem Jahr keine Anzeichen mehr von Krebs.

Das CAR-T-Modell hat sich als so erfolgreich erwiesen, dass die FDA im Oktober 2017 eine zweite Variante zuliess. Die Yescarta genannte Therapie kommt bei bestimmten Formen des Non-Hodgkin-Lymphoms zum Einsatz, die fast immer tödlich verliefen. 101 Erwachsene mit grossen B-Zell-Lymphomen nahmen an der klinischen Studie teil. Bei 72 Probanden verringerte sich der Krebs oder verschwand. Nach acht Monaten war bei mehr als der Hälfte kein Krebs mehr nachweisbar.

Die Kosten

CAR-T-Zelltherapien werden für jeden Krebspatienten individuell zusammengestellt. Das Verfahren kann zwei bis drei Wochen dauern und ist teuer. Die Kymriah-Therapie kostet pro Behandlung rund 400.000 Euro, Yescarta rund 320.000 Euro. Wie alle Krebstherapien haben auch diese Nebenwirkungen. Die unmittelbare Gefahr besteht in einer heftigen Immunreaktion, die als Zytokin-Sturm bezeichnet wird. Dabei treten zunächst grippeähnliche Symptome auf, später können starker Blutdruckabfall, extreme Verwirrung, Halluzinationen, Zittern und Anfälle hinzukommen. Inzwischen weiss man: Diese Reaktionen bedeuten, dass die Therapie wirkt.

Greifen CAR-T-Zellen viele Krebszellen an, steigt die Zahl bestimmter Immunzellen, der Zytokine, mitunter bedrohlich an. „Bei Patienten mit weit gestreutem Krebs können CAR-T-Zellen bis zu drei Kilo bösartige Zellen vernichten“, erklärt Dr. Porter. Je stärker sich der Krebs ausgebreitet hat, desto wahrscheinlicher ist ein Zytokin-Sturm nach der Behandlung.

Als bei Emily Whitehead diese lebensbedrohliche Reaktion auftrat, zeigten sich stark erhöhte Werte des Zytokins Interleukin-6 (IL-6). Zum Glück kannte Dr. Carl June, Onkologe an der University of Pennsylvania, USA, und Studienleiter, ein Medikament zur Senkung von IL-6. Zufällig war das Medikament Tocilizumab im Krankenhaus auch vorrätig. Bereits wenige Stunden nach der Verabreichung begann sich Emilys Zustand zu bessern. Inzwischen wird das Mittel routinemässig eingesetzt, um die Auswirkungen von Zytokin-Stürmen abzumildern.

Kymriah und Yescarta haben noch eine weitere langwierige, aber kontrollierbare Nebenwirkung. Leukämie und Lymphome – gegen die sie eingesetzt werden – entstehen, wenn B-Zellen, eine Immunzellenart, die vor Entzündungen schützt, mutieren und bösartig werden. Da CAR-T-Zellen sowohl kanzeröse als auch gesunde B-Zellen zerstören, sind Patienten nach der Therapie eventuell anfälliger für Infektionen wie Lungenentzündungen. Um ihre Abwehrkräfte zu stärken, benötigen die Patienten regelmässig, vielleicht sogar lebenslänglich Injektionen mit antikörperhaltigem Gammaglobulin, einer Substanz, die aus menschlichem Blutplasma hergestellt wird.

Die Grenzen der Therapie

Ungeachtet der ständigen Weiterentwicklung der Therapie konnten Ärzte nicht erklären, warum sie bei manchen Menschen nicht wirkte, obwohl sie anscheinend ideale Patienten waren. Die fünfjährige Sophia Kappen hatte durch den Krebs solche Schmerzen, dass sie nicht mehr gehen konnte. Zunächst wirkte die Therapie wie erwartet. „Sie blühte wieder auf“, erinnert sich ihre Mutter Amy. Doch dann kehrte der Krebs zurück. Auch die Gabe eines weiteren experimentellen Medikaments half nicht. Sophia starb am 5. April 2017 im Alter von sechs Jahren.

Nach ihrem Tod fanden die Ärzte die Ursache: Sophias B-Zellen waren so mutiert, dass die CAR-T-Zellen sie nicht mehr erkannten. Die CAR-T-Rezeptoren konnten also nicht an den Krebszellen ankoppeln und keine Zellen zur Krebsbekämpfung bilden. Dieses Phänomen zeigte sich auch bei anderen Probanden. Bei einigen Patienten, die einen Rückfall erlitten hatten, waren die CAR-T-Zellen sogar abgestorben, bevor die Krankheit vollständig eliminiert worden war.

Forscher wollen die CAR-T-Zellen so optimieren, dass sie mehrere molekulare Ziele angreifen. Das erschwert es bösartigen Zellen, sich zu verbergen. Ausserdem suchen sie nach Wegen, wie T-Zellen länger aktiv bleiben, denn einige Krebszellen haben gelernt, Abwehrreaktionen des Immunsystems zu blockieren. Neue Medikamente, sogenannte Checkpoint-Inhibitoren oder -Hemmer, könnten sie daran hindern. Derzeit wird in klinischen Studien erprobt, ob eine Kombination aus Checkpoint-Inhibitoren und CAR-T-Zellen den Krebs besser bekämpft.

Was die Zukunft bringen mag

Wegen der hohen Kosten ist die CAR-T-Zelltherapie nur für wenige Blutkrebsarten zugelassen, und nur dann, wenn andere Methoden erfolglos blieben. Klinische Studien zeigten, dass CAR-T-Zelltherapie inzwischen auch bei Knochenmarkkrebs, dem Multiplen Myelom, anspricht. Es besteht Hoffnung, dass CAR-T-Zellen und Immunzelltherapien in Kürze auch feste Tumore wie Brust-, Lungen-, Dickdarm- und Prostatakrebs – das sind rund 90 Prozent aller Krebserkrankungen – bekämpfen können.Hierfür müssen CAR-T-Zellen jedoch genetisch so modifiziert werden, dass sie nur ein bestimmtes Ziel angreifen. Das heisst, sie dürfen nur den Krebs töten – nicht den Patienten. Deshalb konzentrierten sich Forscher zuerst auf Leukämie und Lymphome, weil die defekten B-Zellen, die Verursacher von Krebs, entbehrlich sind.

„Obwohl bei der Behandlung auch gesunde B-Zellen zerstört werden, überleben die Patienten und kommen gut zurecht“, erläutert Dr. Rosenberg. Bei festen Tumoren sind „sichere“ Ziele deutlich schwerer zu finden. „Jedes mögliche Ziel, das bei Lungenkrebszellen infrage käme, ist auch in gesunden Lungenzellen vorhanden. Werden diese abgetötet, zerstört man die gesamte Lunge.“ Mit der T-Zell-Rezeptor-Therapie, einer Variante der CAR-T-Therapie, könnte man bösartige Zellen präziser ansteuern. Krebszellen bilden sich infolge Hunderter Mutationen, von denen einige die Proteine auf der Zelloberfläche minimal verändern.

Dr. Frederick L. Locke von der Abteilung für zelluläre Immuntherapie am Moffitt Cancer Center in Tampa, Florida, und einer der leitenden Forscher der klinischen Studien zu Yescarta erläutert: „Wir wollen T-Zellen entwickeln, die derartige Veränderungen erkennen und den Krebs angreifen, ohne gesunde Zellen dabei zu schädigen.“ In einem von Dr. Rosenberg entwickelten Verfahren setzt man natürlich vorkommende T-Zellen ein, die selbst gelernt haben, Krebszellen aufzuspüren. Diese tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) sind in der Regel nicht zahlreich oder stark genug, um Tumore zu zerstören. In Experimenten ist es Dr. Rosenberg und seinen Kollegen gelungen, geringe Mengen an TILs aus Tumoren von Patienten zu entnehmen, diese im Labor massenhaft zu vermehren und anschliessend wieder zu injizieren.

In ersten klinischen Studien schrumpften feste Tumore, und in einigen Fällen wurde der Krebs sogar besiegt. Dazu gehörten fortgeschrittene Melanome, Gebärmutterhalskrebs, Dickdarmkrebs und andere bösartige Tumore. „Leider sprechen die meisten Patienten nicht darauf an“, räumt Dr. Rosenberg ein. „Dennoch kam es in einigen Fällen zu vollständigen, dauerhaften Remissionen. Wir glauben, dass dies der richtige Weg ist. TILs könnten langfristig als Grundlage zur Behandlung der meisten Krebsarten dienen.“

 

 


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